由于毛贵在山东一路进展顺利，战果辉煌，至正十七年（1357年）六月，刘福通分兵三路北伐：以毛贵为主力，由东路进攻大都；派关先生、破头潘、冯长舅等率领中路军北攻河北，山西一带，以形成对大都的包围；李武、崔德的西路军由于在陕西受阻，增派白不信、大刀傲、李喜喜等前往增援。三路红巾军以排山倒海之势，向元政权发起强大攻势，各自转战数千里，遥相呼应，将红巾军农民战争推向新高潮。 按照部署，毛贵率军北上，直趋大都。至正十八年（1358年）二月，毛贵率军迅速地插入河北境内，连续攻下清（今河北青县）、沧（今河北沧县）二州，一直进抵长芦镇。可惜各路红巾军没有能够作有效地配合，以致孤军深入，粮草供给困难。而在山东，元朝布兰奚的军队仍在济南一带，后顾之忧也使毛贵不敢在外久留，不得不迅速班师回山东，于二月二十九日攻占济南，打死元朝守将爱迪。济南为当时山东西道的政治经济军事中心，占领济南，为红巾军在山东获得完全胜利奠定了基础。与此同时，田丰率领红巾军也再度攻克济宁、东昌两路。三月二十六日，毛贵再占般阳路，稳住了山东局势。 这时，刘福通命令各路红巾军继续前进，并亲率大军移师河南，围攻汴梁。毛贵也从山东二次率军北上，在河北南皮县赶上正在调防的董抟霄、董昂霄兄弟所领的元军。冤家路窄，毛贵没有再给二董机会，率军乘黑夜进击。茫茫夜色中，红巾军与董军展开激战，董抟霄、董昂霄兄弟二人命丧黄泉，红巾军扫除了进军大都的第一道障碍。 至正十八年（1358年）三月，毛贵占领蕲州（今河北蕲县），紧接着攻占郝州（今河北通县南），至枣林，斩元枢密副使达国珍，进围柳林（今河北通县西），逼近大都。此时，大都城内以元顺帝为首的元朝统治集团慌作一团，有的主张北逃，有的主张迁都。而毛贵此次仍是孤军深入，其他各路红巾军这次仍未及时给毛贵有效的支援，致使他在柳林被元将刘哈剌不花打败。与此同时，毛贵闻听山东的残敌又在蠢蠢欲动，于是退师济南。 在山东，田丰率军再度将益都夺回，并于四月间攻克了广平路（今河北永年）。 同年八月，元义兵万户王（士）信在滕州宣布起义。 至此，毛贵等人率领的红巾军将士以摧枯拉朽之势将元朝在山东的统治力量彻底击毁，红巾军完全控制了山东，这给刘福通在河南的斗争以强有力的支持。